引 言

医疗器械行业是目前国内较为活跃的医疗领域之一，市场高速发展，产品不断更迭，给医疗器械临床试验方案设计和实施带来了更多的挑战。总体而言，与药品行业的拥挤赛道相比，目前发展前景较好，上升空间更大。本文将结合指导原则，对医疗器械临床试验的方案设计要点进行简要介绍。

定 义

医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程。临床试验是以受试人群（样本）为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、健康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群（总体）中的效应。由于医疗器械的固有特征，其试验设计通常结合其自身的特点。临床试验需设定明确、具体的试验目的，通常由试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素决定。^[1]

医疗器械临床试验方案设计

临床试验设计的基本类型和特点^[1]

平行对照设计

随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。对于某些医疗器械，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。

配对设计

对于治疗类产品，常见的配对设计为同一受试对象的两个对应部位同时接受试验器械和对照治疗，试验器械和对照治疗的分配需考虑随机设计。配对设计主要适用于器械的局部效应评价，具有一定的局限性。例如，对于面部注射用交联透明质酸钠凝胶的临床试验，配对设计在保证受试者基线一致性上比平行对照设计具有优势，但试验中一旦发生系统性不良反应则难以确认其与试验器械或对照器械的相关性，且需要排除面部左右侧局部反应的互相影响。因此，申请人考虑进行配对设计时，需根据产品特征，综合考虑该设计类型的优势和局限性，恰当进行选择，并论述其合理性。

对于诊断器械，若试验目的是评价试验器械的诊断准确性，常见的配对设计为同一受试者/受试样品同时采用试验器械和诊断金标准方法或已上市同类器械来进行诊断。

交叉设计

在交叉设计的临床试验中，每位受试者按照随机分配的排列顺序，先后不同阶段分别接受两种或两种以上的治疗/诊断。此类设计要求前一阶段的治疗/诊断对后一阶段的另一种治疗/诊断不产生残留效应，后一阶段开始前，受试者一般需回复到基线状态，可考虑在两个干预阶段之间安排合理的洗脱期。

单组设计

单组试验的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性。与平行对照试验相比，单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚，由于时间上的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等，应审慎选择。

与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床意义的目标值，通过考察单组临床试验主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内，从而评价试验器械有效性/安全性。目标值是专业领域内公认的某类医疗器械的有效性/安全性评价指标所应达到的最低标准，包括客观性能标准（Objective performance criteria，OPC）和性能目标（Performance goal，PG）两种。

与历史研究对照的临床试验证据强度弱，可能存在选择偏倚、混杂偏倚等问题，应审慎选择。当采用某一历史研究作为对照时，需获取试验组和对照组每例受试者的基线数据，论证两组受试者的可比性，可采用倾向性评分来评估两组之间的可比性，以控制选择偏倚。由于试验组和对照组不是同期开展，需要关注两组间干预方式和评价方式的一致性，以控制测量偏倚和评价偏倚。

创新医疗器械研究设计要点^[2]

我国医疗器械上市前临床评价路径主要有三种：免于进行临床试验、同品种比对、临床试验。其中，免于进行临床试验路径主要适用于成熟度高、风险较低的常见医疗器械；采用同品种比对路径上市的医疗器械，必须与已上市的同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价；而创新医疗器械具有新颖性，一般不会有已上市的同品种产品，因此对于绝大多数创新医疗器械而言，临床试验路径是必然的选择。

医疗器械上市前临床试验分为可行性试验和确证性试验。

对于常见医疗器械或创新程度较低的产品，往往已有其他品牌的类似产品上市，产品预期的安全性和有效性有较多既往的临床研究数据及经验可以借鉴。这类产品通常可以直接进行确证性临床试验。

对于高度创新医疗器械，尤其是高风险医疗器械，我国强制要求先进行小样本首次人体试验（FIM）。在初步证明产品安全有效的基础上，再进一步设计大样本确证性试验。此类产品包括经导管植入式人工主动脉瓣膜、生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架、主动脉覆膜支架系统等。FIM试验以安全性评价为主要目的，在方案设计上应充分考虑受试者安全，选择的受试人群往往是适应证目标人群中临床症状轻微、耐受能力强、临床操作安全的人群。

对于未强制要求进行可行性试验的产品，是否进行可行性试验需要结合产品实际情况综合考虑。对于高度创新医疗器械，开展临床试验前所进行的临床前研究，如性能验证、体外试验、生物学评价、动物实验研究等，可能无法充分反映该类医疗器械在人体进行试验的安全性与可行性；此外，现有评价方法和指标可能也不适用于该类医疗器械的安全性及有效性评价，需要针对产品特性设置新的评价指标。从统计学角度来说，在预期效应值无法确定的情况下，确证性临床试验的样本量估计存在困难。

此外，创新医疗器械在开展确证性临床试验之前，最好先进行小样本可行性试验。此举能发现未能提前预知的风险，在试验中获得的数据亦可为下一步确证性试验设计提供证据。

安全性保障

关于不良事件的评价及其处理措施，在临床试验方案制订前就应进行充分的评估，对产品在临床试验过程中可能出现的不良事件或器械自身的设计缺陷应予以明确，并做好分析和处理措施，提前做好出现不良事件/严重不良事件的处置措施或标准操作规程（SOP），充分保证受试者的安全和权益。对于出现的不良事件/严重不良事件，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施。

不良事件的报告遵循早发现早报告的原则。对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，申办者应当在获知后 5 个工作日内向所备案的药品监督管理部门和同级卫生计生主管部门报告，同时应当通报参与试验的其他临床试验机构和研究者，并经其医疗器械临床试验管理部门及时通知该机构的伦理委员会。

结 论

医疗器械临床试验方案设计的核心要素主要包括试验目标、设计类型、随机化分组方法、受试者的入选排除标准、以及评价指标等。临床试验方案设计除了考虑临床试验规范、产品特性、临床安全和有效性、伦理及可操作性等，还应积极收集申办方、临床研究人员及监管技术专家沟通交流意见，确保医疗器械临床方案的可行性和科学性。

参考文献：

[1]《医疗器械临床试验设计指导原则》

[2]中国医药报，创新医疗器械无先例可循，临床试验方案应如何设计？2020年

供稿 / 医学部 梁诗意