近年来，模型引导的药物研发（MIDD）在新药研发中广泛应用，GREEN等统计了美国食品药品监督管理局2012年至2020年275项涉及儿科人群用药的申请，约50%的申请使用了模型模拟的方法，其中76.4%成功批准了儿科使用剂量^[1]。

MIDD概述

简单地说，MIDD就是根据血药浓度（即暴露）与疗效／安全性（即效应）相对应的数据，通过建模与模拟分析暴露-效应关系，其有效安全的暴露所对应的剂量即为治疗剂量。 与剂量-效应关系分析相比，暴露-效应关系极为灵敏，样本量较小，又能关联临床、临床前和文献等多来源数据，易于建立药物有效性和安全性的证据链，从而将新药研发的探索模式转变为模型预测的验证模式^[2]。

建模与模拟在药物研发及其全生命周期管理中的应用涉及多个方面，涵盖从非临床到临床研究以及上市后临床再评价的各个阶段（图1）^[3]。

儿科人群应用领域

数据外推

当暴露效应分析的数据足够充分说明儿科人群与成人暴露效应相似，则可以支持从成人数据直接推测儿科人群用法用量。数据外推最常用的情况是利用暴露效应分析整合多方面数据，简化临床试验设计，开展单臂小样本量的临床试验、PK／PD研究，支持批准儿科人群用法用量。 我司有项目通过临床前和成人数据建模外推了儿童安全有效剂量范围，从健康成人的PK研究顺利衔接到儿科患者的剂量探索阶段。

剂量选择

儿科人群不是一个单一的人群，通常根据疾病、发育、药物效应等的特点，将儿科人群分为不同的亚组，可以按年龄、体重、体表面积等分组。 每个亚组的剂量可能不同，其中婴幼儿的剂量选择仍然是一个难题。生理模型整合发育因素及生理参数，经过充分验证，常可用于支持儿科人群剂量的外推。在使用生理模型预测儿科人群剂量时，应注意不同发育情况下生理参数的差异^[4]。

儿科剂型

模型模拟可以帮助新制剂桥接已完成的临床试验数据，避免不必要的重复试验。对于口服制剂，发育情况（胃肠道、代谢酶、肝肾功能等）会导致儿科人群的生物利用度与成人有所不同。开发新的儿童剂型时，不仅需要通过生物等效性研究来比较两制剂间的异同，同时也需要研究儿科人群与成人生物利用度的差异^[4]。

结 语

综上，解决儿科人群的用药问题，不仅需要政策和监管营造良好的环境，同时需要科学技术的工具来帮助解决儿科人群用药研究所面临的困难，如受试者招募困难、儿科人群的生长发育情况复杂等。MIDD作为一个科学的工具，可帮助解决困难，推动药物研发过程并支持监管决策。

参考文献：

[1] Green F G , Park K , Burckart G J .Methods Used for Pediatric Dose Selection in Drug Development Programs Submitted to the US FDA 201220[J].The Journal of Clinical Pharmacology, 2021, 61(S1):S28-S35.

[2] 郑青山.模型引导新药研发模式：原理与案例[J].中国新药杂志,2023,32(19):1946-1952.

[3] 模型引导的药物研发技术指导原则.

[4] 韩鸿璨,王骏,李栋,等.模型引导的药物研发在儿科人群用药研究中的应用及策略[J].中国临床药理学杂志,2021,37(22):3193-3198.