乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其治疗策略正随精准医疗的发展而持续革新。三阴性乳腺癌（TNBC）与激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）亚型因治疗选择有限、预后较差，成为临床突破的难点。抗体偶联药物（ADC）通过其“靶向递送”机制，为这类患者提供了新的治疗方向。其中，靶向TROP2的新型ADC药物Dato-DXd凭借优化的分子设计与显著的临床活性，已成为该领域的研究热点。本文将综述Dato-DXd的药理学特征及在乳腺癌中的临床应用进展，为临床实践提供参考。

Dato-DXd的临床前研究基础

1. 药物化学组成与设计优势

ADC由三部分构成：细胞毒性小分子有效载荷、靶向肿瘤相关细胞表面抗原的单克隆抗体、介导靶细胞内有效载荷释放的连接体。Dato-DXd 通过各组件的优化设计，实现了精准靶向与安全高效的有机平衡。其抗体部分为靶向 TROP2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，可特异性结合肿瘤细胞表面的 TROP2 抗原；TROP2 为跨膜糖蛋白，在正常上皮组织低水平表达，于乳腺癌（尤其三阴性乳腺癌，TNBC）中高表达，且其表达水平与乳腺癌患者不良预后密切相关，是乳腺癌治疗的理想靶点。Dato-DXd 的细胞毒性有效载荷为新型拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd，具备强效肿瘤细胞杀伤活性；连接体则采用血浆稳定性优异的可选择性切割四肽链（Gly-Gly-Phe-Gly），该连接体在血液循环中可维持结构稳定，进入肿瘤细胞后能被溶酶体组织蛋白酶 B 特异性识别并切割，进而实现 DXd 的精准靶向释放，有效降低对正常组织的非特异性损伤。此外，Dato-DXd 的药物抗体比率（DAR）优化为 4:1，该比率结合其连接体的独特特性，显著提升了药物在循环中的稳定性，进一步增强了临床治疗的安全性与有效性。

2. 药代动力学与安全性特征

药代动力学研究证实，Dato-DXd在体内稳定性良好，血浆中主要以完整形式循环，游离的活性代谢物DXd水平极低。其消除途径以胆汁/粪便排泄为主，半衰期特征支持每3周给药一次的方案。因连接体高度稳定，给药后21天内仅约5%的载荷在血浆中释放，有利于降低全身暴露及毒性风险。临床前安全性评价显示，在临床相关剂量下，其主要毒性为可控的胃肠道及血液学反应，且已具备成熟的临床管理策略，为其临床应用提供了可靠的安全性基础。

Dato-DXd的初步临床研究进展

1. I期临床研究

TROPION-PanTumor01为一项针对晚期实体瘤（含三阴性乳腺癌）的首个人体Ⅰ期研究，涵盖剂量递增与扩展阶段。研究共纳入180例患者，其中HR+/HER2-乳腺癌41例、TNBC 44例，均接受Dato-DXd治疗（剂量4~8 mg/kg，q3w）。结果显示，6 mg/kg剂量组获益-风险特征最优，被确定为推荐扩展剂量（RP2D）。HR+/HER2-乳腺癌队列中，客观缓解率（ORR）为26.8%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月。值得注意的是，目前未观察到明确的表达-疗效线性相关趋势，部分TROP2低表达患者亦获得临床获益，但仍需进一步验证。

2. III期临床试验

TROPION-Breast01 是验证 Dato-DXd 用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的关键 Ⅲ 期临床试验，该研究入组 732 例经内分泌治疗联合至少一线化疗进展的不可切除/转移性HR+/HER2 - 乳腺癌患者。疗效方面，Dato-DXd 组的中位无进展生存期（mPFS）达 6.9 个月，显著优于化疗组的 4.9 个月（HR=0.63，P<0.0001）。客观缓解率（ORR）方面，Dato-DXd 组 36.4% 显著高于化疗组的 22.9%（OR=1.95，95% CI：1.41-2.71），其中 Dato-DXd 组见 2 例完全缓解（CR），化疗组无 CR 病例。

安全性上，Dato-DXd 组 3 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率 20.8%，显著低于化疗组的 44.7%。该研究中 Dato-DXd 需特殊关注的不良反应为间质性肺病（ILD）/ 肺炎（3.3%）、输液相关反应（19%）及眼部表面事件（36%~42%），上述不良事件多为轻至中度，经预防性措施及对症处理可有效管理。

讨论与展望

Dato-DXd在临床前研究与临床试验中均展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。但未来仍需进一步探索其耐药机制、优化不良反应管理策略，并推进其与个体化治疗方案及其他新型药物的联合应用研究，为乳腺癌患者带来更持久的临床获益。

Dato-DXd研发路径对

ADC布局企业的借鉴意义

Dato-DXd的研发路径为ADC布局企业提供了一套从战略到战术的系统性借鉴范本，其核心体现在技术平台复用、靶点选择策略、临床开发节奏三方面。在技术底座上，Dato-DXd依托成熟的DXd平台，采用“可裂解四肽连接子+拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）+高亲和力抗体”的组合，实现了从HER2（T-DXd）到TROP2靶点的快速迁移，显著降低了早期研发风险。同时，通过分子层面的精准设计，如优化抗体亲和力以平衡靶向性与组织穿透性、提升连接子血浆稳定性以减少全身毒性，并将药物抗体比（DAR）控制在4：1，兼顾了抗肿瘤活性与药代动力学稳定性；在靶点与临床策略上，Dato-DXd聚焦TROP2这一在多癌种（尤其是三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌）中高表达且与不良预后相关的靶点，兼顾高发病率与难治性，以填补临床空白。临床开发遵循清晰的递进逻辑：先在经治晚期患者中验证疗效，再逐步拓展至联合治疗及前线应用（如与奥希替尼联用应对耐药），同时注重区域适配，支持全球同步开发；这些实践对ADC布局企业的核心借鉴在于，一是构建可复用的技术平台，以成熟平台驱动多靶点开发，提升研发效率与成功率；二是靶点选择遵循“高发+难治”原则，缩短商业化路径；三是在临床早期强化安全性验证，为联合治疗与前线应用提供科学依据，从而降低临床失败概率，实现从临床前到商业化的高效贯通。

参考文献：

[1]. Bardia A,Krop IE,Kogawa T, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2- and Triple-Negative Breast Cancer: Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study. J Clin Oncol. 2024;42 (19):2281-2294. 

[2].Di Lauro V, Rizzo A, Tafuro M, et al. Datopotamab deruxtecan: rational strategies, novel advancements, challenges, and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2025;140:103023.

[3].Im SA,Wang S,Martínez Jañez N, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43 (3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920.

[4].Hong Y,Peigné S,Pan Υ, et al. Population Pharmacokinetic Analysis of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd), a TROP2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Advanced Solid Tumors. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2025;14 (12):2149-2160. 

供稿 / 医学部 韩蕊