GLP-1药物正从糖尿病/肥胖“专科药”跃升为横跨代谢、心血管、神经、呼吸、成瘾等多系统疾病的“广谱干预平台”。 本文基于最新文献，简述GLP-1药物研究进展。
分子迭代：从单靶到“三激动”
第一代短效GLP-1RA（艾塞那肽）需每日两次注射；第二代长效（利拉鲁肽、司美格鲁肽）实现每周一次，HbA1c降幅1.5–2.0%，减重7–15%；第三代多激动剂如GIP/GLP-1双激动剂替尔泊肽、GCG/GIP/GLP-1三激动剂瑞曲肽，在SURPASS、SURMOUNT系列试验中把减重纪录推至22–24%，接近减重手术。口服小分子（奥格列酮、丹格列酮）及每月一次脂质化肽（MET-097）正进入Ⅱ/Ⅲ期，有望解决可及性与依从性。
心血管-肾脏保护作用确立
LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等CVOT汇总显示，长效GLP-1RA使MACE下降14–20%，心衰住院率下降10–16%。2024年SELECT试验首次在非糖尿病人群证实司美格鲁肽2.4 mg使MACE下降20%，FDA据此批准其用于“肥胖+已确诊心血管病”患者。FLOW研究则显示司美格鲁肽使T2DM合并慢性肾病患者的复合肾脏终点下降24%，提前终止并获新适应证。
肝脏-呼吸-骨关节新战场
ESSENCE、SYNERGY-NASH等Ⅲ期试验表明，GLP-1RA（或联合GCG激动剂）可在72周内使62–83%的MASH患者获得组织学缓解而不加重纤维化。在呼吸领域，真实世界研究证实GLP-1RA使COPD急性加重下降18%，肺炎风险下降28%，机制与抑制肺泡巨噬细胞NLRP3炎症小体有关。STEP-9试验则显示司美格鲁肽在膝骨关节炎患者中减重13.7%，疼痛评分显著下降，提示“肠-关节轴”可能是新靶点。
神经精神与成瘾潜力
临床前研究一致证实，GLP-1RA通过VTA-NAc-NTS回路抑制乙醇诱导的多巴胺释放，降低饮酒动机与复饮。随机试验：每周一次司美格鲁肽使酒精使用障碍（AUD）患者饮酒量下降30%，美国退伍军人数据库中GLP-1RA使用者酒精相关住院减少25%；瑞典人群研究亦显示同类趋势。在阿尔茨海默病，ELAD试验提示利拉鲁肽可减少50%脑体积萎缩；正在进行的EVOKE/EVOKE+Ⅲ期试验将验证口服司美格鲁肽的疾病修饰作用。
安全性与精准化挑战
胃肠道反应仍是最大耐受障碍；高剂量快速减重可导致25–40%的瘦体重丢失，需联合阻力运动或肌肉保护剂。甲状腺髓样癌风险信号主要来自自发报告，国际多中心队列（98 147例）未见实际增加，但建议基线甲状腺结节患者加强监测。儿科方面，STEP-TEENS已证实12–17岁青少年可安全减重16%，FDA已批准司美格鲁肽用于该人群。未来研究将围绕：①β-arrestin偏向性激动剂以减少耐受；②GLP-1+amylin或GCG固定比例复方；③数字疗法与长效植入剂；④遗传/代谢组学生物标志物指导个体化停药或间歇治疗。
结 语
GLP-1药物已从“血糖-体重”双调节器演变为通过线粒体增强、抗炎、自噬诱导等共通机制干预多系统疾病的“系统修复剂”。随着三激动剂、口服小分子及组合疗法的成熟，GLP-1平台有望在代谢外科、神经退行性疾病及成瘾医学等领域重塑治疗范式。
参考文献：
[1]Patel S, Niazi SK. Emerging Frontiers in GLP-1 Therapeutics: A Comprehensive Evidence Base (2025). Pharmaceutics. 2025 Aug 9;17(8):1036. doi: 10.3390/pharmaceutics17081036. PMID: 40871057; PMCID: PMC12389369.
[2] Jerlhag E. GLP-1 Receptor Agonists: Promising Therapeutic Targets for Alcohol Use Disorder. Endocrinology. 2025 Feb 27;166(4):bqaf028. doi: 10.1210/endocr/bqaf028. PMID: 39980336; PMCID: PMC11879929.
[3]Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2025 Aug;24(8):631-650. doi: 10.1038/s41573-025-01183-8. Epub 2025 Apr 25. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2025 Jul;24(7):570. doi: 10.1038/s41573-025-01231-3. PMID: 40281304.
供稿 / 医学部 于丽杰
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