随着《疫苗管理法》、《药品注册管理办法（2020年）》等法律法规的出台，新方法、新技术在疫苗领域的应用以及监管科学的不断发展，为了更好地适应当前疫苗临床研发与评价需求，2024年CDE官网发布了《疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。该征求意见稿与2004年发布的《疫苗临床试验技术指导原则》内容框架和具体细节都进行了大幅度更新：
一、新增“临床研发计划”，强调临床研发计划的重要性
2024征求意见稿以专门章节强调了临床研发计划的重要性，试验疫苗需综合考虑研发的必要性、可行性和临床研究的可评价性。每个试验疫苗都应首先考虑其总体临床开发计划以及每个临床试验的定位、作用和开展时机。此外，还提出创新型疫苗、改良型疫苗、境内或境外已上市疫苗开发的原则要求。CDE在2024年9月同步更新《疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（试行）》，由此可见，疫苗研发企业需要更加重视整体研发策略和关键设计的考量，以符合监管的要求，提高研发的成功率。
二、对研究人群、免疫程序、对照选择等给予更多提示
相较于2004版的方法学概述，征求意见稿对疫苗研发一般考虑补充了更为具体的指引。比如除了常规Ⅰ期临床试验先成人后儿童或其它特殊人群的顺序，Ⅱ/Ⅲ期需要目标接种人群的一般要求以外，Ⅲ期临床试验补充了应根据实际接种需求和年龄特点设置年龄亚组及不同亚组的占比。同时，2024征求意见稿未要求每期试验建议的样本量，Ⅲ期要依靠统计根据发病率、α、把握度等指标计算样本量。对照疫苗的选择相比2004旧版也更为详细地提出需要考虑临床试验所处阶段、研究目的以及伦理要求等匹配安慰剂、佐剂或阳性等不同对照。此版征求意见稿对于临床试验的不同情况给出了更多关于试验设计的提示。
三、免疫原性和保护效力
免疫原性和保护效力作为疫苗临床试验的关键评估方法，2024征求意见稿将“免疫原性和保护效力”作为单独章节进行集中阐述。
根据疫苗免疫机制的不同，除了常规的体液免疫之外，修订稿补充了对于细胞免疫或黏膜免疫评估方法的描述，体现了现阶段疫苗新技术的发展和应用。这一章节，同样明确了“样本采集和检测”的时间点，全程免疫后14天、30天，以及免疫持久性的考量。
效力试验强调首选随机、双盲、对照设计，征求意见稿提出试验需要考虑流行病学数据和试验结果的代表性，如不同地区发病率、血清型或亚型分布、疾病的季节性流行等因素，确保保护效力的数据适用于目标地区和人群。
四、更详尽的安全性评价
2004版是将安全性评估的要求在不同试验分期的章节进行说明；2024征求意见稿从疫苗安全性风险主要来源的角度，分别从疫苗主要活性成份、工艺相关的、人体免疫反应以及接种操作等方面分别考虑试验设计、实施和安全性评价。如早期临床试验控制入组速度和“哨兵”的设置；安全性观察的时间和收集方法，如每剂次接种后0~7/14天之间和8/15~30天之间也至少各进行1次访视、长期安全性观察建议至少每月访视1次；特别关注的不良事件，如抗体依赖增强效应（ADE）、疫苗增强性疾病（VED）等，此外还加入了不同技术路线疫苗的相关要求，在安全性评价方面给予了更为全面细致的指导。
五、新增特殊人群的临床试验关注点
特殊人群如孕妇及哺乳期妇女、老年人、免疫缺陷（包括免疫功能低下）人群的生理特征存在特殊性，往往是免疫应答水平偏低或者对于疫苗安全性需特别谨慎关注的，同时也是某些疾病的高风险人群，亟需收集充分的证据证实疫苗接种的获益和风险。但特殊人群也是开展临床试验经常面临伦理挑战的目标，修订稿介绍了此类人群在入组临床试验的风险评估、安全性随访、免疫应答评价等具体的实施要点，以保证受试者的安全性和数据的可靠性。
《疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》为疫苗临床试验的相关人员提供了更清晰和具体的指导，疫苗研发和监管的不断发展和进步。通过全面评价疫苗的安全性和有效性，并评估利益和风险关系，为疫苗注册申请提供充分的依据，保障疫苗应用者用苗安全、有效。
参考文献：
[1]国家食品药品监督管理局药品审评中心.疫苗临床试验技术指导原则.2004.
[2]国家食品药品监督管理局药品审评中心.疫苗临床试验技术指导原则.2024.
供稿 / 医学部 赵丹丹
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