罕见病是发病率、患病率极低且具有复杂性、病情呈进行性加重的一类疾病^[1]。因此罕见病药物研发所面临的困难远远超过常见多发疾病，其挑战包括：疾病的病理生理机制存在较大的基因异质性、疾病发展未得到充分认识、适用人群少、临床试验患者的招募难度大、治疗效果个体差异较大、缺少预后评估指标而难以衡量预后效果等。近年来，基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法和药物再利用等方法已逐步成为罕见病药物研发的重点方向，本文将介绍罕见病药物的研究进展及挑战。

基因治疗

大约80%的罕见病由单基因缺陷导致，基因治疗产品是治疗罕见病的重要手段之一。基因治疗产品是指通过修饰或操纵基因的表达或改变活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的产品，主要作用机制包括正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活、引入新的或修饰的基因等方式^[2]。罕见病的基因治疗药物按照结构可以分为3大类：核酸类、重组病毒类和细胞治疗类，其中核酸类包括反义寡核苷酸和RNA药物等。截至2024年3月，国内已有30余款用于罕见病的基因治疗产品获得临床试验默示许可，涉及的罕见病有血友病、遗传性视网膜色素变性和脊髓性肌萎缩症等^[3]。近年来基因编辑技术兴起，主要包括ZFN技术､TALEN技术及CRISPR技术,其中以第3代CRISPR⁃Cas9为代表，其凭借“精确校正突变位点”的优势，弥补传统基因递送技术中病毒载体的包装限制，成为罕见病基因治疗的研究热点。

单克隆抗体

单克隆抗体药物具有选择性靶向分子和调节信号的功能，现已应用于罕见病治疗领域。单克隆抗体治疗的一个关键优势是其具有高度特异性，降低小分子药物常见的脱靶毒性风险，另外，其在体内稳定性较高，允许长时间间隔给药。但由于分子尺寸较大，限制组织和细胞渗透，无法靶向到达理想部位，此外抗体类药物需要注射，可能会产生局部不良反应。纳米药物具有相对分子量小、稳定性强、亲和力高、免疫原性低及组织穿透性好等特点，弥补了传统抗体药物的缺点。卡拉西单抗(caplacizumab)为靶向血管性血友病因子的纳米抗体治疗剂，于2018年在欧盟和美国获批用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜，为罕见病药物研发带来新的突破。

酶替代疗法

Enzyme Replacement Therapy, ERT

药物再利用

药物再利用指对已经上市，或正在开发、开发停止的药物进行相关研究，转而用于新的治疗用途的研发策略。再利用的药物大多已被证明对人体较安全，有部分已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验^[4]，理论上来讲这些药物可以直接进行临床试验来验证是否对其他适应证有效。相较于开发全新药物而言，药物再利用可以很大程度上节约时间和成本并降低研发风险，从而提高罕见病药物的研发效率。目前再利用药物来自于实验室发现、临床使用中监测到的药物效果或回顾性临床分析发现。如终止妊娠药物米非司酮可用于治疗罕见病库欣综合征；治疗勃起功能障碍的5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非可用于治疗罕见病特发性肺动脉高压。

罕见病药物研发是全球医药行业面临的共同难题和研究热点。新型研究技术的发展改变了疾病的治疗格局，给罕见病患者带来了曙光。从传统的小分子药物到单克隆抗体、基因治疗、酶替代疗法和药物再利用，使小部分罕见病的治疗有了突破，但还有大量罕见病处于无药可治的困境，因此罕见病药物仍具有广阔的发展前景，国家也采取了相应的政策助力罕见病药物加速研发与审评审批。

参考文献：

[1]人民网.《中国罕见病定义研究报告 2021》 发布 [EB/OL].(.2021-09-13)[2024-09-20]. health.peop1e.com.cn/n1/2021/0913/c14739-32225468.html.

[2] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry: human gene therapy for rare diseases [EB/OL]. (2020)[2024-09-20].https://www.fda.gov/media/113807/download.

[3] 国家药品监督管理局药品审评中心．临床试验默示许可.

[4] OPREA TI, NIELSEN S K, URSU O, et al. Asso-ciatingdrugs, targets and clinical outcomes into an integrated network affords a new platform for computer-aided drug repurposing[J]. Mol Inform, 2011, 30(2/3): 100-111.

[5] 李阳,朱蕾.孤儿药的研究进展与研发动力探讨[J].医药导报,2024,43(06):904-910.考