前 言
慢性肾病（CKD）与多种并发症有关。心血管风险会随着肾小球滤过率的下降而增加。在慢性肾脏病患者中，约有一半的死亡可归因于心血管疾病，尤其是中风和心肌梗死。血液透析患者的发病率最高，尤其是在开始透析后的头两年。这些患者患外周动脉疾病的风险也会增加，患病率高达四分之一。血液透析终末期肾病患者静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成(VIVALDI)研究对625名患者进行了为期约3年的观察。3.8%的患者发生了静脉血栓栓塞(VTE),15.5%的患者发生了血管通路血栓。与普通人群相比，透析患者发生VTE的风险增加2-3倍，发生肺栓塞(PE)的风险增加2倍。终末期肾病(ESRD)患者发生心房颤动(AF)的风险也比普通人群高出约10-20倍。口服抗凝药是降低心房颤动患者缺血性中风和全身性栓塞发生率的有效手段，也是最大限度降低静脉血栓栓塞性疾病导致的发病率和死亡率的有效手段。尽管对大多数患者的益处已得到证实，但由于出血和血栓栓塞并发症之间的平衡并不稳定，这些益处在慢性肾脏病患者身上还没有得到如此明显的体现。本文就CKD的抗凝治疗现状进行总结和展望。
CKD患者高凝的机制
CKD患者高凝的机制是多种多样的，CKD的促血栓特性可能有以下几个原因：①血管内皮细胞发生促血栓性改变；②凝血因子增加，如纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子增加等；③抗纤溶蛋白增加，如纤溶酶原激活物抑制剂；④高脂血症易诱发心血管血栓形成；⑤血液浓度对流变学的影响；⑥血小板膜的变化使血小板聚集；⑦肾脏局部凝血激活的不平衡。但是，患者也有出血的危险。导致出血风险的主要病理生理因素是血小板功能障碍，其影响了血小板与血管壁的相互作用，或伴随的疾病如应激性溃疡以及需要药物频繁干预的疾病也会导致出血风险增加。
凝血机制图
患有慢性肾脏病患者治疗静脉血栓栓塞症的抗凝药的选择
目前抗凝药物按用药途径主要分为2类：一类为非胃肠道给药，包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、磺达肝癸钠和直接凝血酶抑制剂；另一类为口服剂型，包括维生素K拮抗剂（VKA）华法林和直接口服抗凝药（DOAC）。在临床治疗中，必须根据患者的肾功能情况及血栓与出血风险来个体化地选择最适宜的抗凝药物及给药剂量。
不同审批机构对不同肌酐清除率慢性肾脏病伴静脉血栓栓塞症患者直接口服抗凝药剂量调整建议如下表：
终末肾病患者治疗静脉血栓栓塞症的抗凝药选择
在治疗终末肾病（ESRD）患者的VTE时，抗凝疗法的最佳使用证据并不多，也未发表过研究性临床试验。一项对美国肾脏数据系统(USRDS)数据的回顾性分析纳入了2014年至2018年期间接受阿哌沙班治疗急性VTE的2302例ESRD患者和接受华法林治疗的9263例患者。阿哌沙班队列中大出血、颅内出血和胃肠道出血的发生率均显著降低。两组间的VTE复发率或全因死亡率无明显差异。阿哌沙班剂量的亚组分析显示，与华法林相比，阿哌沙班5毫克，每天两次或2.5毫克，每天两次均可减少大出血。最近的另一项回顾性分析也来自USRDS,分析回顾了2013年至2018年期间接受阿哌沙班或华法林治疗的12206例急性VTE ESRD患者的治疗结果。在这个规模稍大的群体中，阿哌沙班在大出血和6个月时VTE复发方面均优于华法林，死亡率方面没有发现差异。这些数据表明，与华法林相比，安全性方面阿哌沙班并无劣势，VTE复发率并未增加。然而，已发表的数据并不完全一致。例如，一项对68名开具阿哌沙班治疗VTE的ESRD患者进行的单中心回顾性研究显示，在72小时内接受过阿哌沙班治疗的患者中有13.2%出现大出血，7.4%的患者出现VTE复发。这一患者群体急需随机对照数据。
新型抗凝药的发展
DOAC似乎与华法林一样安全，甚至更安全。然而，ESRD患者的选择极为有限，几乎没有可靠的数据可以指导临床医生。出血也仍然是一个问题，目前可用的出血风险预测工具对慢性肾脏病患者有很大的局限性。凝血因子Ⅺ抑制剂可能是解决这一难题的未来方案。血栓的生长和稳定需要凝血因子Ⅺ。先天性凝血因子XI缺乏症是一种罕见的遗传性出血性疾病，伴有相对轻微的出血倾向，不会出现自发性血栓、肌肉或颅内出血。此外，凝血因子XI缺乏症与心血管疾病和VTE的发病率降低有关。
目前一些因子Ⅺ抑制剂正在进行临床试验研究。其中包括小分子抑制剂，如BAY2433334和BMS-986177,它们的肾脏清除率较低(8%-20%)；反义寡核苷酸，如fesomersen(BAY2976217,ONIS FXI-LRx)；以及单克隆抗体，包括osocimab, xisomab 3G3 and abelacimab，它们完全没有肾脏清除率，因此对CKD患者来说是很有利的选择。在接受择期膝关节置换术的患者中，osocimab和abelacimab已作为预防VTE的药物与依诺肝素进行了对比试验。在预防VTE方面，这两种药物与依诺肝素的效果相同或更佳，而且osocimab的出血率较低。目前正在对慢性肾脏病患者进行一些预防VTE的研究。EMERALD研究（NCT03358030）是一项针对血液透析患者的安慰剂对照研究。该研究已经结束，正在等特结果。同样针对ESRD的RE-THNC研究(NCT04534114)发布的新闻稿称，该研究已达到主要终点（大出血或临床相关的非大出血发生率）。正式结果尚未公布。osocimab正在对无房颤或VTE的血液透析患者进行CONVERT2期研究(NCT04523220)。目前尚不清楚FⅪ抑制剂在慢性肾脏病患者的一般治疗中是否发挥作用，也不知道此类药物是否有助于治疗这类人群中的急性VTE。我们热切期待在这一领域开展更多研究。
总 结
慢性肾功能衰竭的发病率越来越高，有抗凝适应症的患者人数也随之增加。这些患者的血栓形成和出血特征之间存在着复杂的相互作用，而合并症的存在往往使情况更加复杂。对于轻度和中度慢性肾脏病患者，DOACs的疗效和安全性证据较充分，但对于重度慢性肾脏病患者，证据则较少，尤其是ESRD患者和需要透析的患者的需求显然没有得到满足。英国最近的实践调查结果显示，在选择DOAC的ESRD患者中，阿哌沙班几乎是唯一的选择。随着房颤随机研究结果的公布，阿哌沙班在重症肾病患者中的应用可能会越来越广泛。凝血因子IX抑制剂有可能提供另一种选择，希望其出血情况可以耐受。
参考文献：
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供稿 / 医学部 于丽杰
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